Kansere karşı verilebilecek yanıt, mikroskobik düzeyde, tümör hücrelerinin içinde yazılı olabilir.
Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO), moleküler değişikliklerin tedaviye yön vermedeki ve prognozu belirlemedeki gücünü gözler önüne serdi.
On yıllardır kanser tedavisi ve hastalığın seyri büyük ölçüde tümörün bulunduğu organa, yani kanserli kitlenin anatomik konumuna göre belirleniyordu. Ancak bugün bilim, çok daha iddialı bir hedefe odaklanmış durumda: tümörün “imzasını”, yani kötü huylu hücrelerini karakterize eden moleküler değişiklikleri öğrenmek.
Geçtiğimiz hafta sonu Chicago’da düzenlenen Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) toplantısı, hassas onkolojiye (precision oncology) yeni bir ivme kazandırdı ve kanseri tanımlayan mikroskobik genetik özelliklerin, tedavi yaklaşımını belirlemede ve hatta hastalığın seyrini öngörmede giderek daha önemli hale geldiğini ortaya koydu.
Bu kavramsal devrimin en çarpıcı örneklerinden biri, metastatik pankreas kanserinde yaşam süresini iki katına çıkarmayı başaran Daraxonrasib çalışması oldu. Yeni ilaç, geleneksel kemoterapide görülen altı aylık ortanca sağkalımı 13 aya yükseltti.
Bu tedavi, bilim insanlarının uzun süre imkânsız olarak gördüğü bir başarıya ulaştı: pankreas kanseri ve diğer bazı tümörlerin agresif büyümesinden sorumlu olan mutasyona uğramış KRAS genini hedeflemek.
Kongrenin genel oturumlarından birinde sunulan araştırma, ölümcül pankreas kanserinin tedavisindeki vaatleri nedeniyle uzun süre ayakta alkışlandı.
“Onkoloji, her tümörün kendi içinde biyolojik olarak parçalanıyor. Artık belirli bir organa bağlı tek bir kanser türünden söz etmiyoruz. Moleküler değişikliklere göre aynı tümör içinde farklı hastalık alt gruplarının bulunduğu doğrulandı,” diyor Barcelona Klinik Kapsamlı Kanser Merkezi Direktörü Aleix Prat.
Prat’a göre giderek daha fazla biyobelirteç ve genetik değişiklik tanımlanıyor ve bunlar tümörlere daha spesifik “etiketler” verilmesini sağlıyor.
Örneğin meme kanserleri arasında hormonlara yanıt vererek büyüyen luminal tipler, HER2 geni mutasyonu taşıyan HER2-pozitif tipler ve en agresif grup olarak kabul edilen üçlü negatif tümörler bulunuyor. Üçlü negatif tümörler östrojen ve progesteron reseptörlerini taşımadığı gibi HER2 fazlalığı da göstermiyor.
Benzer şekilde akciğer kanserleri de ALK veya EGFR gibi belirli genlerdeki moleküler değişikliklerin varlığına göre alt gruplara ayrılıyor.
Bir tümörde kritik mutasyonların bulunması, eğer bu mutasyonları hedefleyen ilaçlar mevcutsa, tedaviyi ve nihayetinde hastalığın seyrini doğrudan belirleyebiliyor.
Prat şöyle diyor:
“Onkolojide artık tedavileri yoğunlaştırıp deneysel olarak yeni ilaçlar ekleme yaklaşımından uzaklaşıyoruz. Bunun yerine, tümör biyolojisine göre hasta seçiminin yapıldığı daha hedefe yönelik bir döneme giriyoruz.”
Dünyanın en önemli klinik kanser araştırmaları toplantısında sunulan çalışmalar da bu dönüşümü yansıtıyor. Biyobelirteçler, genetik mutasyonlar ve moleküler alt tipler artık tedavi stratejilerinin merkezine yerleşmiş durumda.
RET Mutasyonu Taşıyan Akciğer Kanserinde Büyük Başarı
Bu çalışmalar arasında, RET genindeki değişikliklere sahip erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde uygulanan hedefe yönelik tedaviyi değerlendiren LIBRETTO-432 klinik araştırması dikkat çekiyor.
Bu mutasyon yalnızca hastaların yaklaşık %2’sinde görülüyor; ancak hastalığın gidişatı üzerinde önemli etkiler yaratabiliyor.
Araştırmada kullanılan Selpercatinib, RET kinaz inhibitörü olarak görev yapıyor ve bu moleküler bozukluğun neden olduğu anormal aktiviteyi engelliyor.
Çalışmaya göre ilaç:
- Hastalığın tekrar etme riskini,
- Ölüm riskini
%83 oranında azaltıyor.
Katalan Onkoloji Enstitüsü Bilimsel Direktörü Ernest Nadal, şu değerlendirmeyi yapıyor:
“Bu çalışma, hassas tıbbın ve hedefe yönelik tedavilerin artık kür sağlama amacı taşıyan tedavi ortamlarında da rol oynamaya başladığını ve yaşam sürelerini uzattığını gösteriyor.”
Nadal, günümüzde doğru tedavi kararları alabilmek için “iyi bir moleküler tanının” vazgeçilmez olduğunu vurguluyor.
Prostat Kanserinde Moleküler Hedeflere Yönelik Tedaviler
Yüksek riskli lokalize prostat kanseri nedeniyle radikal prostatektomi geçiren hastalarda yapılan başka bir araştırma da, androjen baskılama tedavisine Apalutamide eklenmesinin nükssüz sağkalımı artırdığını ortaya koydu.
Apalutamide, androjen reseptörünü hedef alan bir başka hedefe yönelik tedavi olarak öne çıkıyor.
Benzer şekilde DNA onarım genlerinde bozukluk bulunan ileri evre prostat kanseri hastalarında yürütülen iki ayrı çalışma da:
- Enzalutamide
- Talazoparib
kombinasyonunun tümöre karşı yanıtı güçlendirdiğini gösterdi.
Çalışmalara katılan Vall d’Hebron Onkoloji Enstitüsü araştırmacısı Joaquín Mateo şöyle konuştu:
“Bu sonuçlar, tümörlerinde bu tür mutasyonlar bulunan hastaların belirlenmesinin ne kadar önemli olduğunu ortaya koyuyor.”
Mateo ayrıca metastatik prostat kanseri hastalarının tamamının genomik testlere erişebilmesi gerektiğini savunuyor.
Organdan Bağımsız (Agnostik) Tümörler
Artık bir kanserin moleküler imzasını belirlemenin, onun zayıf noktalarını ortaya çıkarmanın yolu olduğu konusunda ciddi bir şüphe bulunmuyor.
Prat, bazı biyobelirteçlerin giderek “organdan bağımsız” hale geldiğine dikkat çekiyor.
Yani aynı moleküler değişiklikler farklı organlardaki tümörlerde de görülebiliyor.
Örneğin:
- HER2 pozitiflik yalnızca meme kanserine özgü değil; mide kanserinde de görülebiliyor.
- KRAS mutasyonları hem pankreas hem akciğer kanserinde bulunabiliyor.
- BRAF mutasyonları sadece melanomla sınırlı değil.
Prat’a göre onkoloji giderek:
- daha az organ merkezli,
- daha fazla tümör biyolojisi merkezli
bir yapıya dönüşüyor.
Ancak tümörlerin konumundan bağımsız olarak yalnızca moleküler özelliklerine göre gruplandırıldığı “basket trial” çalışmalarının henüz klinik uygulamada yaygınlaşmadığını da belirtiyor.
Bunun en önemli nedeni, özellikle Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) belirli bir tümör türüne özgü veri olmadan ilaç onayı vermekte isteksiz davranması.
Nadal ise şu görüşte:
“Tümörün bulunduğu organ hâlâ çok önemli. Ancak tedavi edilebilir genetik değişikliklerin sayısı giderek artıyor.”
Barcelona’daki Uluslararası Meme Kanseri Merkezi Direktörü Javier Cortés de aynı görüşü paylaşıyor:
“Agnostik tedavi henüz tam anlamıyla uygulanmıyor. Ancak tümörün biyolojisini incelemek zorundayız. Hatta tümörün genetik dizilemesi artık kritik öneme sahip.”
Her Mutasyon Tedavi Edilemiyor
Bununla birlikte her tümör için moleküler belirteçler bulunmuyor ve her genetik değişiklik de tedavi edilebilir değil.
Nadal, bu konuda önemli bir sınıra dikkat çekiyor:
“Tümör moleküler açıdan ne kadar karmaşıksa, hastanın kötü sonuç yaşama riski de o kadar yüksektir.”
Çünkü genetik bozuklukların sayısı arttıkça kanserin tedaviden kaçabilme kapasitesi de artıyor.
Tümör dizilemesi sırasında çok sayıda değişiklik tespit edilse de bunların yalnızca küçük bir bölümü doğrudan hedef alınabiliyor.
Yeni hedeflerin keşfedilmesi gerektiğini belirten Nadal, bazı mutasyonlar için etkili ilaçlar bulunduğunu, bazıları için ise farklı stratejilere ihtiyaç duyulduğunu söylüyor.
Bu stratejilerden biri de bağışıklık sistemini güçlendirerek tümöre karşı daha etkili hale getirmek.
Sıvı Biyopsi İçin Artan Umutlar
Tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması, tanı alanında da yeni kapılar açtı.
Prat’a göre biyolojiyi anlamaya dayanan translasyonel onkoloji artık:
- yapay zekâ,
- sıvı biyopsi,
- biyobelirteçler
aracılığıyla klinik uygulamalara girmeye başlıyor.
Bu bağlamda İngiltere’de gerçekleştirilen ve çeşitli kanser türlerini erken evrede saptamayı amaçlayan bir çalışma dikkat çekti.
Araştırma, kanda bulunan son derece küçük kanser izlerini tespit etmeye çalışan bir sıvı biyopsi testini değerlendirdi.
Çalışma temel hedefi olan ileri evre tümör sayısını anlamlı ölçüde azaltmayı başaramasa da, bazı kanser türlerinin erken tanısında umut verici sonuçlar ortaya koydu.
Araştırma, yıllık kan testleriyle yapılan taramaların kanserlerin tespit zamanlamasını değiştirebileceğini gösteriyor.
Bu özellikle:
- yumurtalık kanseri,
- pankreas kanseri
gibi erken tarama testlerinin bulunmadığı kanserlerde büyük önem taşıyor.
Araştırmacılara göre çalışma:
“Ulusal sağlık sistemi ölçeğinde yıllık çoklu kanser erken tanı testlerinin uygulanabilir olduğunu ve tarama yoluyla saptanan kanser sayısını artırabileceğini göstermektedir.”
Geleceğin Takip Aracı
Bilim dünyası uzun yıllardır sıvı biyopsiyi erken teşhisin geleceği olarak görüyor. Ancak bugün için kullanım alanı hâlâ sınırlı.
Nadal, mevcut durumu şöyle özetliyor:
“Hâlâ tutarsız sonuçlar verebiliyor. Şu anda daha çok araştırmalar kapsamında bir takip aracı olarak kullanılıyor.”
Yakın zamanda meme kanseri araştırmalarındaki çalışmaları nedeniyle Giants of Cancer Care ödülünü alan Javier Cortés ise sıvı biyopsinin esas değerinin hasta takibinde ortaya çıkacağını düşünüyor.
Amaç, metastazları görüntüleme yöntemlerinde görünür hale gelmeden önce tespit etmek.
Cortés sözlerini şöyle tamamlıyor:
“Gelecekte en hassas takip kan testleriyle yapılacak. Kanda bir şey ortaya çıktığında müdahale edeceğiz. Onkolojinin geleceği büyük ölçüde bu yönde ilerliyor.”
El Pais
