Hanahan; Bilim insanı ve tümör araştırmaları tarihinin en etkili çalışmalarından birinin yazarıdır.
Douglas Hanahan (Seattle, Amerika Birleşik Devletleri, 74 yaşında), 2000 yılında Robert Weinberg ile birlikte, hastalık araştırmaları tarihinin en etkili çalışmalarından biri olan The Hallmarks of Cancer’ın ortak yazarlığını yaptı.
İkili, Hawaii’de bir konferansta tanıştı ve tek bir kelimeyle ifade ettiğimiz yüzlerce hastalığın ezici karmaşıklığını anlamlandırmak gibi anıtsal bir göreve girişme gereği konusunda mutabık kaldı.
Hanahan, Fransa’nın Lozan kentinden EL PAÍS’e video konferans yoluyla verdiği demeçte şöyle diyor: “Ortada çok fazla karmaşıklık ve netlik eksikliği varmış gibi görünüyordu; tedaviye değişken yanıtlar ve farklı tümörlerin ayırt edici özelliklerini tanımlayan büyük veri seli vardı.”
Kendisi, École Polytechnique Fédérale’in Yaşam Bilimleri Fakültesi bünyesindeki İsviçre Deneysel Kanser Araştırmaları Enstitüsü’nün fahri direktörüdür. “Bu baş döndürücü çeşitliliği açıklayabilecek bazı temel ilkeler olabilir mi?” fikriyle yola çıktıklarını söylüyor.
O tarihten bu yana (en son Cell dergisinde olmak üzere) güncellenen ilk çalışmalarında Hanahan ve Weinberg, vücuttaki milyonlarca hücre arasında uyumu koruyan zarif kurallara saygı duymayan ve düzeni sağlamak için kurulmuş güvenlik sistemlerinden kaçan asi hücre gruplarını tanımladı.
Bu kural tanımaz hücreler arasında; ne zaman bölündükleri, ne zaman bölünmeyi durdurdukları, ne zaman öldükleri ve vücudun işlevini sürdürebilmesi için diğer hücrelerle nasıl iş birliği yaptıklarıyla ilgili altı ayırt edici özellik tespit ettiler.
Bu ayırt edici özelliklerin ilki, normal hücrelerin yalnızca vücut talep ettiğinde bölünmesine karşın, kanserojen hücrelerin istedikleri zaman ve sonsuz biçimde çoğalabilmesidir.
İkincisi, büyümek için alan ya da yakıt kalmadığında çoğalmayı durduran moleküler bariyerlerden kaçabilmeleridir. Üçüncüsü, normalde hasarlı hücreleri intihara zorlayan programlanmış hücre ölümüne direnç göstermeleridir.
Dördüncü “süper güçleri” ise pratikte ölümsüz olmalarıdır. Normal hücrelerin sınırlı sayıda bölünme hakkı varken, kanserojen hücreler kromozomlarını genç tutarak sonsuza kadar bölünebilir. Beşinci özellikleri, kontrolsüz büyümelerini sürdürebilmek için vücudun kan damarlarına erişebilme ve oksijen ile gerekli besinlere ulaşmak üzere yeni yollar oluşturabilme kapasiteleridir.
Son olarak, sağlıklı hücreler için sınırlayıcı olan “ait oldukları dokuya bağlı kalma” kuralını hiçe sayarak diğer dokulara seyahat edip oraları kolonize edebilirler.
2011’deki revizyonda ikili, bağışıklık sisteminden kaçış gibi başka özellikler de ekledi. Bu makale, kanser tedavisinde devrim yaratan ilk immünoterapi ilaçlarının ortaya çıktığı yıl yayımlandı; ayrıca kronik inflamasyon gibi kolaylaştırıcı faktörler de dahil edildi.
2022’de ise hücrelerin ilaçlara uyum sağlamak için kimlik değiştirme yeteneği ya da normal hücreleri kendi suç ortaklarına dönüştürmek üzere onları yeniden programlayabilme kapasiteleri gibi yeni özellikler eklendi.
El Pais'ten Daniel Mediavilla, Hanahan'a merak edilenleri sordu. Hanahan'da "Sağlık, teknoloji ve değişimler ekseninde kanser ile tümör konusunda yaşanan değişimleri" yorumladı.
Röportaj Soruları ve Cevaplar
Soru: İlk makalenizde ele almaya çalıştığınız kanser karmaşıklığı, son 25 yılda daha anlaşılır hale geldi mi, yoksa bu süre zarfında biriktirdiğimiz bilgiler anlamayı daha da mı zorlaştırdı?
Yanıt: [Farklı ayırt edici özellikler kavramının] sağladığı şey, kanserin karmaşıklığını rasyonelleştirmenin bir yolu oldu ve organizmanın kanser gibi durumları önlemek için bir dizi engel ve bariyer kurduğunu fark etmemizi sağladı.
Belirti veren kanserlerde gördüğümüz şey, tüm bu koruyucu mekanizmalardan kaçmayı öğrenmiş asi organlardır. Bunun çok değerli olduğunu düşünüyorum. Ancak bu, farklı tümörlerin neden bu kadar farklı mekanizmalar kullandığını ve neden bu kadar farklı ayırt edici özelliklere sahip olduğunu açıklamıyor.
Soru: Genel olarak tümörlerin birçok ayırt edici yeteneği var; ancak her türde her özelliğin ağırlığı farklı olmalı. Makalelerinizde de belirttiğiniz gibi bu kapasiteler sürecin farklı aşamalarında aktive oluyor ve her bireyde farklılık gösteriyor.
Hastalığın evrimindeki her anda ve her bireyde hangi ayırt edici özelliğe ne kadar ağırlık verilmesi gerektiğini bilmenin ve böylece tedaviyi ince ayar yapmanın bir yolu var mı?
Yanıt: Bu, geleceğin büyük sorularından biri. Bu farklı kapasitelerin, aynı tümör tipine sahip hastalarda bile, bireysel bir tümörün gelişimi ve ilerlemesi sırasında farklı zamanlarda ortaya çıkabileceği çok açık. Süreç tamamen doğrusal değil. Ancak sürekli çoğalma, proliferatif genişleme göstermeyen nörodejeneratif hastalıkların aksine, kanserin temel ayırt edici özelliğidir.
Bunun ötesinde soru şu: Hangi ayırt edici özellik ne zaman kazanılıyor, tümör gelişiminin ve ilerlemesinin farklı aşamalarında ve tedaviye yanıtlarda ne kadar önemli oluyor?
Soru: Bu anlayış halihazırda hastanelerdeki hastalar için kullanılıyor mu?
Yanıt: Bu ayırt edici kapasitelerin ardışık olarak kazanılması, en başından beri vurguladığımız bir nokta ve bu kapasitelerin neredeyse tamamına karşı ilaçlar geliştiriliyor. Ancak hangi ilacın ne zaman kullanılacağına dair kararlar hâlâ ampirik.
Soru: Bazı ayırt edici özelliklerin diğerlerine kıyasla daha kolay hedef alınabildiğini gördünüz mü?
Yanıt: 2011’de, neredeyse hepsinin hedeflenebileceğini belirtmiştik. Ancak bunların yaklaşık yarısı klinik olarak doğrulanmış ilaçlar. Diğerleri model sistemlerde test edilmiş ilaçlar, fakat henüz klinik doğrulamaya ulaşmadı ve hastaları tedavi etmek için onaylanmadı.
Soru: Bu zorluk karşısında, örneğin yapay zekâ ya da diğer yeni teknolojilerin çerçevenizi kullanarak bilgiyi kliniğe taşımada iyi bir yol olduğunu düşünüyor musunuz?
Yanıt: Belirli bir zamanda, belirli bir hastada hangi ayırt edici özelliklerin en önemli olduğunu sorgulayabilmemiz gerekiyor; böylece belki de ilaçla hedeflenmesi en uygun olanları seçebiliriz. “Dijital patoloji” olarak adlandırılan — hastaların biyopsilerinin makine öğrenimi ve yapay zekâ algoritmalarıyla analiz edilmesi — yaklaşımın, her tümörde hangi özelliklerin iş başında olduğuna dair çok sayıda yeni içgörü sağlayacağını düşünüyorum.
Hem klasik doku biyopsilerinin hem de kan veya diğer vücut sıvılarının analiz edildiği “sıvı biyopsi”lerin gelecekte büyük fırsatlar sunduğunu düşünüyorum. Bu teknikler, bireysel vakalarda hangi ayırt edici özelliklerin en önemli olduğunu belirlemek için kullanılabilir.
Ayrıca MR ve ultrason gibi görüntüleme teknolojileri giderek daha sofistike ve mekanizma temelli hale geliyor; bu da yalnızca anatomik değil, işlevsel bilgi çıkarmayı mümkün kılıyor.
Gelecekte bu heterojenliği tanımlayıp, “Bu hasta belirli bir ayırt edici kapasiteye yüksek derecede bağımlı, dolayısıyla onu hedeflemeli ve bu kapasiteyi bozan bir ilaç kullanmalıyız” diyebilme olasılığımız olacağını düşünüyorum.
Soru: Eğitiminiz fizik alanında ve fizikçiler karmaşıklığı anlamak için modeller oluşturma konusunda çok başarılı. Ancak burada sözünü ettiğimiz karmaşıklığın, biyolojik sistemler için model kurmada kullanılan türle aynı olup olmadığından emin değilim.
Yanıt: 2000 yılında bu soruyu ortaya atmıştık; belki 25 yıl içinde tamamen mantıksal bir sistem haline gelir demiştik. Ama hâlâ o noktadan çok uzağız.
Soru: Fikrinizin tedavilerin geliştirilmesinde faydalı olduğunu düşünüyor musunuz?
Yanıt: Henüz dramatik sonuçlar olmasa da bazı umut verici işaretler var. Eğer bu ayırt edici kapasiteler gerçekten bağımsızsa, bu bir otomobil motoru gibidir: elektrik sistemi, yakıt sistemi ve yönlendirme sistemi vardır. Bunları ayrı ayrı bozarsanız, tümörün uyum sağlaması daha zor olabilir.
Yaptığım benzetme, konvansiyonel savaşta havadan, karadan ve denizden saldırma fikridir. Çoğu kanser tedavisinde ortak sorun, adaptif direnç gelişmesidir. İlaçlar bir süre işe yarar; bazen hastalar iyileşir. Ama çoğu zaman tümörler direnç geliştirir, hastalık nükseder ve ilerler.
Mantık şu: Farklı ayırt edici kapasiteleri eşzamanlı hedeflerseniz, tümör için direnç geliştirmek daha zor olabilir. Ancak terapötik kombinasyonların etkinliğini kanıtlayan çok sayıda çalışma henüz yok.
Soru: Kanserin, normal benliğimizin çarpıtılmış bir versiyonu olduğu ve kanserin ayırt edici özellikleriyle ilişkili birçok sürecin aslında biyolojimiz için gerekli olduğu fikri var. Bu durum, “hava, kara ve deniz” yaklaşımını özellikle zorlaştırıyor mu?
Yanıt: Doğru, ama ayırt edici özelliklerin çoğu hücrelerin büyük kısmında, zamanın büyük bölümünde aktif değildir. Elbette terapötik pencere sorunu var.
Örneğin yara iyileşmesi dokuz ayırt edici özelliğin beş ya da altısını içerir — ancak yara iyileşmesi geçicidir. Yara oluşur, bu aktiviteler devreye girer ve sonra ortadan kalkar. Kanserde ise böyle değildir.
Yeni kan damarı oluşumu ve bağışıklık saldırısı gibi süreçler sürekli aktif değildir; bu nedenle bu özellikleri hedeflemenin mümkün olacağını düşünüyorum.
Bağışıklık sistemiyle ilgili olarak, ayırt edici özelliklerden biri de onun tümörlere saldırıp onları öldürmesini sağlamaktır. Bunun gerçekleşmemesinin bir nedeni, bağışıklık sisteminin otoimmüniteden kaçınmaya çalışmasıdır.
Ancak Nobel Ödülü kazandıran bağışıklık kontrol noktası inhibitörleriyle, bazı yan etkilerle başa çıkmak gerekse de, tümörleri hedeflemenin mümkün olduğu açıkça görülmüştür.
Elbette bu, hem tekli tedaviler hem de ayırt edici özelliklerin eşzamanlı hedeflendiği kombinasyon tedavileri için bir zorluk olacaktır: toksisiteye yol açmamak için ilaçları, zamanlamayı ve tasarımı ayarlamak.
Soru: Yeni teknolojik gelişmelerin önümüzdeki iki on yılda kanseri tedavi edilebilir kılacağını söyleyenler var. Sizce bu gerçekçi mi?
Yanıt: Bazı hastalarda zaten iyileşme sağlıyoruz. Anahtar, tümörleri sorgulayabilmek için tüm bu yeni teknolojilere sahip olmak olacak; ideal olarak sıvı biyopsiler, klasik biyopsiler ve invaziv olmayan görüntüleme yöntemleriyle.
Böylece yalnızca tümörün tedavi öncesi nasıl göründüğünü değil, tedavi sırasında nasıl davrandığını da görebiliriz. Adaptif direncin devreye girdiğini görür ve türünü belirleyebilirsek, o direnç mekanizmasını engelleyen başka bir ilaç kullanabiliriz.
Gerçek şu ki — ve bu sıkça dile getirilmiştir — gerçekten ihtiyacımız olan şey hastalıksız kanserdir. Mutlaka bir tedaviye, “tam bir tedaviye” ihtiyacımız yok.
Bunun analojisi şudur: 70’li ve 80’li yaşlarındaki erkeklerin çoğunda prostat karsinomu vardır. Pek çok histolog prostata bakıp “Bu bir kanser” der.
Ancak bu kanser, prostat içindeki çeşitli denge mekanizmaları tarafından kontrol altında tutulur; yalnızca az sayıda bireyde ortaya çıkar ve yayılır. Geri kalan erkekler ise “yavaş seyirli prostat kanseri” ile normal bir yaşam sürer ve başka nedenlerle hayatını kaybeder.
Tümörlerin tedaviye nasıl yanıt verdiğini giderek daha sofistike teknolojilerle izleyebilme kapasitemiz sayesinde, kanseri kontrol altında tutarak insanların normal bir yaşam sürmesini sağlayabileceğimizi düşünüyorum.
Yapay zekânın tek başına sihirli bir şekilde kanseri iyileştireceğine inanmıyorum; ancak makine öğrenimi, yapay zekâ, dijital patoloji ve invaziv olmayan görüntüleme teknolojileri, tümörleri ilerleme ve tedaviye uyum sağlama süreçlerinin farklı evrelerinde ayrıntılı biçimde sorgulamamıza gerçekten olanak tanıyacaktır.
El Pais
